Серотониновый синдром (серотониновая интоксикация) — редкая, однако потенциально смертельно опасная реакция организма на приём лекарственных веществ или наркотиков, повышающих серотонинергическую передачу. Может возникать в результате отравлений, приёма лекарств (наиболее часто при применении антидепрессантов), неблагоприятной реакции на комбинацию принимаемых лекарств или наркотиков, а также из-за рекреационного использования определенных наркотических средств. Нередко возникает при применении двух и более препаратов — так, сочетание антидепрессантов группы СИОЗС и группы ИМАО приводит, по некоторым данным, к серотониновому синдрому почти у половины пациентов.

Клиническая картина

К клиническим проявлениям серотонинового синдрома относят симптомы трёх групп: психические, вегетативные и нервно-мышечные нарушения.

Изменения в психическом статусе:  ажитация, тревога, делирий, эйфория, маниакальный синдром, галлюцинации, спутанность сознания, мутизм, кома.

Симптомы вегетативной дисфункции: боли в животе, понос, гипертермия (от 37—38 °C до 42° и выше), головные боли, слезотечение, расширенные зрачки, тошнота, тахикардия, тахипноэ, колебания артериального давления, озноб, повышенное потоотделение.

Нервно-мышечные нарушения: акатизия, двусторонний симптом Бабинского, эпилептиформные припадки, гиперрефлексия, нарушения координации, миоклонус, горизонтальный и вертикальный нистагм, окулогирные кризы, опистотонус, парестезии, мышечная ригидность, тремор.

На начальном этапе серотониновый синдром проявляется преимущественно со стороны желудочно-кишечной инервной системы: характерны диспепсические явления (бурление, колики в животе, метеоризм, жидкий стул, тошнота, реже рвота и др.); экстрапирамидные расстройства (тремор, дизартрия, неусидчивость, мышечный гипертонус), гиперрефлексия, миоклонические подёргивания, обычно начинающиеся в ступнях и распространяющиеся по всему телу.

При утяжелении состояния у пациента с серотониновым синдромом возникает маниакальноподобное состояние, проявляющееся скачками мыслей, ускоренной смазанной речью, нарушениями сна, гиперактивностью, реже спутанностью сознания и симптомами дезориентировки. На последней своей стадии, при крайне редко наблюдающемся злокачественном варианте течения (возможном при сочетании СИОЗС и ИМАО), серотониновый синдром близок к клинике злокачественного нейролептического синдрома: резкое повышение температуры, профузный пот, маскообразное лицо, сальность лица, а также острые сердечно-сосудистые нарушения, которые могут привести к летальному исходу.

К опасным осложнениям серотонинового синдрома относятся также ДВС-синдром, рабдомиолиз, миоглобинурия, почечная, печёночная  и мультиорганная  недостаточность, метаболический  ацидоз,лейкопения,  тромбоцитопения, тонико-клонические судороги. К летальному исходу может привести, вследствие асфиксии или гипоксии, и миоклонус, затрагивающий грудные мышцы.

Патофизиология

В основе серотонинового синдрома лежит чрезмерная активность центральных серотонинергических структур: преимущественно постсинаптических 5-НТ1А-рецепторов, однако его развитие облегчает и стимуляция 5-НТ2-рецепторов — вследствие накопления серотонина в синапсе. Имеются данные и о том, что критическую роль в возникновении серотонинового синдрома может играть также гиперактивация норадренергических структур. Значительно меньше роль других нейротрансмиттеров: глутамата и ГАМК; обнаруживается и влияние напатогенез серотонинового синдрома дофаминергических структур, по причине фармакодинамическихвзаимодействий, прямого взаимодействия между серотонинергическими и дофаминергическими структурами либо в связи с другими механизмами.

Распространённость

В 2002 году система по выявлению токсических эффектов США обобщила данные о 26 733 случаях назначения СИОЗС, в результате которых у 7349 человек были обнаружены серьезные токсические эффекты, в 93 случаях приведшие к смерти пациентов. Выяснение точных эпидемиологических данных о распространённости серотонинового синдрома затруднено в связи с тем, что около 85% врачей незнакомы с этой патологией и поэтому редко ставят данный диагноз.

Серотониновый синдром нередко возникает у пожилых пациентов, у детей и даже младенцев. Установлено также, что он наблюдается у 14—16% лиц с передозировкой СИОЗС.

Диагностика

Не существует специфических лабораторных исследований, данные которых можно было бы использовать в диагностике серотонинового синдрома; лабораторные исследования важны лишь для диагностики осложнений (метаболического ацидоза, ДВС-синдрома, рабдомиолиза) и наблюдения за больным. Определение концентраций серотонинергических препаратов в плазме крови не играет существенной роли, поскольку в большинстве случаев серотонинового синдрома они не превышают допустимого уровня, а наличие их в токсических концентрациях не является обязательной предпосылкой для его развития.

Sternbach предложил следующие критерии для диагностики серотонинового синдрома:

• С началом терапии серотонинергическим препаратом, или с повышением его дозы, или с добавлением другого серотонинергического препарата связаны как минимум 3 из приведенных ниже симптомов: ажитация, гиперрефлексия, диарея, повышенное потоотделение, изменения психического статуса (спутанность, гипомания), лихорадка, миоклонус, нарушения координации, потрясающий озноб, тремор.
• Исключены другие возможные причины — инфекции, нарушения обмена веществ, интоксикациипрепаратами, синдром отмены и др.
• Непосредственно перед возникновением симптомов пациенту не назначали нейролептик или, если он был назначен прежде, не повышали его дозу.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику серотонинового синдрома необходимо проводить с такими состояниями, как злокачественный нейролептический синдром, злокачественная гипертермия, фебрильная шизофрения, холинолитический делирий, острые психозы, соматические симптомы депрессии, тепловой удар, менингит, энцефалит, гипертиреоз, гипертонический криз, септицемия, синдром «ригидного человека», столбняк, различные интоксикации (холинолитиками, амфетаминами, литием, ЛСД, кокаином, ИМАО,фенциклидином, салицилатами, стрихнином, симпатомиметиками).

Причины и профилактика

Основной принцип профилактики: ограничение использования серотонинергических препаратов в комбинированной терапии и тщательное наблюдение за состоянием пациента при её применении. Также необходимо наблюдать за состоянием пациента в периоды включения в схему нового препарата или повышения дозы. В особенности необходимо избегать сочетания ИМАО и СИОЗС, ИМАО и кломипрамина. Одним из принципов профилактики является также соблюдение рекомендуемых дозировок и режима приёма антидепрессантов.

Необходим перерыв длительностью не менее двух недель:

• в промежуток между отменой флуоксетина (прозака) и назначением СИОЗС;
• между отменой СИОЗС и назначением других серотонинергических средств;
• между отменой СИОЗС и назначением ИМАО.

Промежуток не менее пяти недель необходим между отменой флуоксетина и назначением необратимого ИМАО, для пожилых пациентов — не менее восьми.

При переводе с необратимых ИМАО на СИОЗС следует выдерживать перерыв четыре недели (по другим данным — две недели); при переводе с моклобемида на СИОЗС достаточно 24 часов.

После лечения кломипрамином перед назначением других серотонинергических средств необходимо выждать три недели.

Длительность периода отмены зависит от длительности периодов полувыведения препаратов. Период отмены составляет не менее пяти периодов полувыведения, но это минимальная рекомендуемая продолжительность периода отмены. Длительный период полувыведения флуоксетина и его основного активного метаболита норфлуоксетина может вызывать значительные трудности при клиническом применении.

Кроме того, серотониновый синдром отмечался:

• при совместном приёме СИОЗС или ИМАО с противопростудными препаратами, содержащими декстрометорфан, который способен подавлять обратный захват серотонина, СИОЗС или ИМАО с меперидином, трамадолом, с нефазодоном, с растительными антидепрессивными препаратами, содержащими зверобой, с 5-гидрокситриптофаном и триптофаном;
• совместном приёме СИОЗС с опиоидными анальгетиками, S-аденозилметионином (SAM, гептралом),метоклопрамидом, тразодоном, кломипрамином, амитриптилином, буспироном, препаратами против мигрени, леводопой;
• сочетанном приёме ИМАО с циклическими антидепрессантами, венлафаксином, специфическими серотонинергическими антидепрессантами, метилендиоксиметамфетамином (MDMA, «экстази»);
• сочетанном приёме следующих антидепрессантов: имипрамина и моклобемида, тразодона и флуоксетина, тразодона и буспирона, венлафаксина и транилципромина, венлафаксина и фенелзина, флуоксетина иселегилина (при высоких дозах селегилина — свыше 10 мг/сут);
• сочетанном приёме антидепрессанта и нормотимика: СИОЗС и карбамазепина, СИОЗС и лития, ИМАО и лития;
• совместном приёме СИОЗС и лекарств, влияющих на метаболизм СИОЗС (ингибирующих CYP2D6 иCYP3A4 изоформы цитохрома Р450);
• совместном приёме трамадола и антидепрессантов многих групп (в том числе СИОЗСиН).

Существуют отдельные сообщения о возникновении серотонинового синдрома при монотерапии СИОЗС (в начале курса лечения, при резком повышении дозировки или при интоксикации), а также при монотерапии кломипрамином или тразодоном.

Серотониновый синдром возможен также при приёме опиоидных анальгетиков, противокашлевых средств, антибиотиков, препаратов, снижающих вес, противорвотных средств, препаратов против мигрени и др.

Лечение

Специальных терапевтических мероприятий при серотониновом синдроме не разработано; рекомендации, касающиеся его лечения, основываются на описании отдельных случаев. Отмена всех серотонинергических препаратов является первым и основным мероприятием при серотониновом синдроме, что у большинства пациентов приводит к быстрому уменьшению симптомов на протяжении 6—12 часов и к их полному исчезновению в течение суток (в случае применения флуоксетина возможно более затяжное — несколько дней — течение).

Другими необходимыми мероприятиями являются симптоматическая терапия и индивидуальный уход. В тяжёлых случаях — назначение антагонистов серотонина (ципрогептадин, метисергид); дезинтоксикационная терапия и другие мероприятия, направленные на поддержание гомеостаза. Для понижения температуры тела применяется парацетамол и внешнее охлаждение; при повышении температуры тела до 40,5С, которое свидетельствует об угрозе для жизни пациента, следует применять интенсивное внешнее охлаждение, эндотрахеальную интубацию с переводом на искусственную вентиляцию лёгких и введение миорелаксантов, предупреждающих возникновение рабдомиолиза и ДВС-синдрома. Для уменьшения мышечной ригидности, связанной с серотониновым синдромом, и нередко вызываемой ею гипертермии могут использоватьсябензодиазепины (к примеру, лоразепам). Бензодиазепины также могут использоваться и для контроля ажитации — применения мер физического стеснения при серотониновом синдроме необходимо избегать. При гипертензии для поддержания нормального артериального давления используются прямые симпатомиметики в малых дозах (адреналин, норадреналин).

Следует избегать использования пропранолола, бромокриптина и дантролена, поскольку эти препараты способны ухудшать состояние пациентов с серотониновым синдромом, вызывая тяжёлые побочные эффекты, и приводить к повышенной смертности. Данные о положительном эффекте использования бромокриптина и дантролена являются, по-видимому, результатом ошибочной диагностики серотонинового синдрома при расстройствах, вызванных другими причинами.

В лёгких случаях (с наличием гиперрефлексии и тремора, но без повышения температуры) серотониновый синдром наблюдается в течение 24 часов после начала терапии и отмены препарата, но некоторые симптомы могут сохраняться на протяжении более длительного времени: это зависит от периода полувыведения действующего вещества и его активных метаболитов. Обычно поддерживающего лечения, включающего внутривенные инфузии жидкостей, поддерживание жизненных функций, назначение бензодиазепинов для снижения ажитации, бывает достаточно. Однако даже за такими лёгкими пациентами необходим надзор по причине возможного внезапного ухудшения их состояния с необходимостью интенсивной терапии.