Венлафаксин (торговые наименования Эффексор, Випакс, Велаксин, Велафакс, Эфевелон, Венлаксор и др.) — антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН). Впервые представлен компанией Wyeth в 1993 году, в данный момент выпускается многими сторонними компаниями (EGIS, Pliva, Pfizer и др.). Венлафаксин показан для лечения большой депрессии, а также тревожных неврозов различнойэтиологии.

В исследовании 2009 года при сравнении 12 антидепрессантов нового поколения намного превосходящими все остальные были признаны миртазапин, эсциталопрам, венлафаксин и сертралин.

Фармакологическое действие

Венлафаксин является рацематом R- и S-энантиомеров, причём оба обладают фармакологической активностью. Главный метаболит – О-десметилвенлафаксин, уровень которого в плазме крови выше, чем венлафаксина, – обладает аналогичной антидепрессивной активностью. Венлафаксин ингибирует белок-транспортерсеротонина, а в высоких дозах – также транспортер норадреналина. При этом препарат не обладает сродством к мускариновым, адренергическим, гистаминергическим, 5-HT1- и 5-HT2-серотониновым рецепторам.

Исследования эффективности

Большинство исследований показали сходную эффективность венлафаксина и других антидепрессантов. В сравнении с сертралиноми эсциталопрамом, венлафаксин демонстрирует аналогичную с этими препаратами эффективность при лечении больных тяжёлыми депрессиями и в улучшении качества их жизни. Один из мета-анализов показал преимущество венлафаксина над СИОЗС, однако в анализ были включены только исследования с применением флуоксетина и пароксетина, и полученные результаты нельзя экстраполировать на все СИОЗС. Крупный мета-анализ объединил результаты 33 РКИ с участием пациентов с глубокой депрессией, принимавших венлафаксин, флуоксетин, пароксетин и флувоксамин. Уровень ремиссий при приёме венлафаксина составил 45 %, при приёме СИОЗС – 35 %, а в группе плацебо-контроля – 25 %. Похожие результаты (большая эффективность венлафаксина в сравнении с СИОЗС) были продемонстрированы в других крупных мета-анализах.

Мета-анализ был подвергнут критике, поскольку в нём венлафаксин сравнивался с СИОЗС в низких дозах, что не могло не сказаться на полученных результатах. Это обстоятельство послужило причиной проведения авторами нового, более корректного исследования, однако полученный результат оказался аналогичным. Глубина эффекта и частота ремиссий были выше при применении венлафаксина. Был сделан вывод, что венлафаксин является действительно более эффективным антидепрессантом в сравнении с СИОЗС.

В исследовании 2009 года (РКИ, включившее 105 пациентов) особенно эффективным было найдено сочетание венлафаксина с миртазапином, при такой комбинации ремиссии достигло 58% пациентов — приблизительно вдвое больше, чем при использовании одного антидепрессанта. Эти комбинации используют при лечении резистентных депрессий. Сочетание венлафаксина и миртазапина на сленге называют «калифорнийским ракетным топливом». Возможны разные сочетания приёма нескольких антидепрессантов, если они относятся к разным группам. Например, комбинация венлафаксина с бупропионом.

В то же время существуют исследования, в которых подвергается сомнению эффективность венлафаксина. Сравнительный обзор 42 клинических испытаний 6 антидепрессантов (венлафаксина, сертралина, флуоксетина,пароксетина, циталопрама и нефазодона), в том числе и тех испытаний, данные которых прежде не публиковались, показал, что результаты большинства из этих 42 испытаний являются отрицательными. Разница между плацебо и препаратами составила в среднем лишь 1,8 балла по шкале Гамильтона — число, значимое статистически, но не значимое клинически. Согласно данным другого исследования (мета-анализ 35 клинических испытаний 4 антидепрессантов, включая венлафаксин), разница между антидепрессантами и плацебо достигала клинического значения лишь при очень тяжёлой депрессии.

Фармакокинетика

Период полувыведения венлафаксина составляет около 5 ч, а его активного метаболита О-десметилвенлафаксина – около 11 ч. Связывание венлафаксина с протеинами плазмы составляет 27%, что значительно ниже, чем у СИОЗС (например, у флуоксетина – 94%, пароксетина – 95%). Поскольку венлафаксин ингибирует CYP2D6, это может препятствовать нормальному распаду других лекарственных средств, метаболируемых этим ферментом.

Показания к применению

Депрессии

Многочисленные двойные слепые испытания показали эффективность венлафаксина при лечении депрессии. Венлафаксин обладает лучшей переносимостью, чем трициклические антидепрессанты и имипрамин, однако эффективность этих препаратов приблизительно равна. В сравнении с классическими СИОЗС венлафаксин обладает лучшим или примерно равным эффектом. Oбладая широким терапевтическим диапазоном доз, последовательно включает в спектр своей нейрохимической активности серотонинергические, норадренергические и дофаминергические эффекты. Так, в дозе 75—125 мг венлафаксин проявляет серотонинергическое действие, при повышении дозы до 225 мг включается норадренергическое, а дальнейшее увеличение дозы до 375 мг приводит к появлению дофаминергического эффекта. Подобная дозозависимая фармакология венлафаксина принципиально отличает этот препарат от СИОЗС, ограниченный диапазон терапевтических доз которых сужает возможность проявления других нейрохимических эффектов, кроме серотонинергических.

Нетипичное применение

Некоторые врачи назначают венлафаксин для лечения диабетической полинейропатии, а также мигрени.

Противопоказания к назначению

Препарат противопоказан при индивидуальной непереносимости, выраженной патологии печени, почек,сердечно-сосудистой системы (в том числе при артериальной гипертензии), глаукоме, кормлении грудью, склонности к повышенной кровоточивости, судорожном синдроме в анамнезе, исхудании. Не должен применяться для лечения детей и подростков до 18 лет в связи с недостатком исследований, а также в связи с возникновением типичных для подростков в начале применения антидепрессантов суицидальных мыслей.

Венлафаксин не одобрен и не рекомендуется к применению для лечения депрессивной фазы при биполярном аффективном расстройстве, так как он может вызывать манию или смешанные состояния, причём с большей вероятностью, чем селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и бупропион.

Беременность

Проведено несколько контролированных испытаний венлафаксина среди беременных женщин. В большом исследовании типа случай-контроль (5124 случая спонтанных абортов и 10 контролей на каждый «случай»), проведенном в 2010 году и использовавшем данные Регистра беременности провинции Квебек в Канаде, венлафаксин, равно как и пароксетин и комбинации препаратов, был связан с наиболее высоким риском спонтанных абортов среди антидепрессантов трёх групп (ТЦА, СИОЗС и СИОЗСН). Этот риск существенно повышался при использовании венлафаксина в суточной дозе выше 150 мг.

Приём венлафаксина во втором триместре беременности в исследовании типа случай-контроль был связан с повышением риска низкого для гестационного возраста веса новорождённых (исследование 2010 года).

При применении венлафаксина на поздних сроках беременности, так же как и при применении СИОЗС, описансиндром плохой адаптации новорождённого (исследования 2004 и 2009 годов).

Следовательно, во время беременности использование венлафаксина возможно только вследствие чрезвычайно серьёзных показаний.

Побочные эффекты

Спектр побочных эффектов венлафаксина сходен с таковым у СИОЗС. Наиболее распространены:

• Головная боль (34 %)
• ГоловокружениеТошнота (21—35 %)
• Рвота
• Бессонница (15—21 %)
• Психомоторное возбуждение
• Тревога
• Астения
• Седативный эффект
• Сонливость
• Инверсия аффекта (развитие мании или гипомании)
• Яркие/ненормальные сновидения (3—7 %)
• Тремор (11—20 %)
• Гипертонус мышц
• Уменьшение аппетита (8—20 %)
• Диспепсия
• Сексуальная дисфункция (нарушения либидо (3—9 %), нарушение эякуляции (8—16 %))
• Аноргазмия
• Гипотензия или гипертензия (4—5 %), риск гипертонического криза
• Зевание (3—5 %)
• Потливость (10—14 %)
• Сухость во рту (12—16 %)
• Мидриаз (расширение зрачка)
• Нарушения аккомодации
• Запоры
• Дизурические явления
• Повышение массы тела
• Анорексия
• Повышение активности печёночных трансаминаз
• Повышение уровня холестерина в плазме крови
• Сыпь
• Кровоточивость кожных покровов и слизистых оболочек

Самым характерным для венлафаксина побочным эффектом является тошнота (она зависит от дозы и проходит со временем). Редкий побочный эффект — системная гипертензия, которая тоже зависит от дозы, возникает в начале лечения, но имеет тенденцию к устойчивости. Всем принимающим венлафаксин пациентам необходимо периодически в первые месяцы терапии и при увеличении дозы препарата измерять артериальное давление.

Синдром отмены

Для венлафаксина характерен один из наиболее сильных синдромов отмены среди антидепрессантов. После резкой отмены препарата или существенного понижения его дозы могут наблюдаться общее недомогание, утомляемость, сонливость, необычные сновидения/кошмары, головная боль, чувство дурноты, диспептические явления (тошнота, рвота, понос, анорексия), сухость во рту, беспокойство, тревога, дрожание конечностей, судороги, эмоциональная неустойчивость, а также т. н. «brain zaps» — явление, заключающееся в ощущениях головокружения, провала в воздушную яму, прохождения электрического разряда через тело. Во избежание возникновения этих симптомов очень важно снижать дозу постепенно, в течение некоторого периода: при курсе терапии, длившемся 6 недель и более, период снижения дозы должен составлять не менее 2 недель и зависеть от дозы, длительности лечения и индивидуальных особенностей пациента; в ходе клинических испытаний венлафаксина дозу снижали на 75 мг 1 раз в неделю.

Взаимодействия

Венлафаксин является ингибитором изофермента цитохрома Р450 2D6 и может повышать концентрацию лекарств, метаболизируемых этим ферментом, что приводит к риску неблагоприятных фармакокинетических взаимодействий и повышения токсичности. В частности, повышает концентрацию трициклических антидепрессантов, карбамазепина, ряда атипичных антипсихотиков. Препарат несовместим с ингибиторами МАО.